นักวิจัยค้นพบโปรตีนที่ทำให้มะเร็งผิวหนังลุกลามมากขึ้น

การวิจัยที่นำโดย Queen Mary College of London, King’s School London และ Francis Crick Institute ได้ระบุโปรตีนที่ทำให้มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาซึ่งเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดที่ร้ายแรงที่สุดมีความก้าวร้าวมากขึ้นโดยทำให้เซลล์มะเร็งสามารถเปลี่ยนรูปร่างของนิวเคลียสได้ คุณสมบัติที่ทำให้เซลล์เคลื่อนที่และกระจายไปทั่วร่างกาย

งานวิจัยที่เผยแพร่ในวันนี้ ชีววิทยาเซลล์ธรรมชาติจำลองพฤติกรรมของเซลล์มะเร็งเมลาโนมาที่ก้าวร้าว ซึ่งสามารถเปลี่ยนรูปร่างของนิวเคลียสเพื่อเอาชนะข้อจำกัดทางกายภาพที่เซลล์มะเร็งต้องเผชิญเมื่อย้ายระหว่างเนื้อเยื่อ การศึกษาพบว่าเซลล์มะเร็งผิวหนังชนิดลุกลามเหล่านี้มีระดับโปรตีนที่เรียกว่า LAP1 อยู่ในระดับสูง และระดับโปรตีนที่เพิ่มขึ้นนี้เชื่อมโยงกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง

เมลาโนมาเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดหนึ่งที่สามารถแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นๆ ในร่างกายได้ การแพร่กระจายของมะเร็งหรือ ‘การแพร่กระจาย’ เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง แม้ว่าการแพร่กระจายของเนื้อร้ายจะได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง แต่กลไกที่เกิดขึ้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ ผลการวิจัยจากการศึกษาชี้ให้เห็นถึงกลไกการลุกลามของมะเร็งผิวหนัง และอาจปูทางไปสู่การพัฒนาวิธีการใหม่ในการกำหนดเป้าหมายการแพร่กระจายของมะเร็งผิวหนัง

ศึกษา

การศึกษานี้นำโดยศาสตราจารย์ Victoria Sanz-Moreno จาก Queen Mary’s Barts Most cancers Institute และ Dr. Jeremy Carlton จาก King’s School London และ The Francis Crick Institute และได้รับทุนสนับสนุนหลักจาก Most cancers Analysis UK, Wellcome Belief และ Barts Charity

ในการวิจัย ทีมงานได้บังคับเซลล์เมลาโนมาที่ก้าวร้าวและก้าวร้าวน้อยกว่าในการทดลองในห้องปฏิบัติการให้เคลื่อนผ่านรูพรุนในเยื่อเทียมที่มีขนาดเล็กกว่าขนาดของนิวเคลียส เซลล์ที่ก้าวร้าวมาจากตำแหน่งการแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง และเซลล์ที่ก้าวร้าวน้อยกว่ามาจากเนื้องอกมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาดั้งเดิมหรือ “หลัก” ของผู้ป่วยรายเดียวกัน

ในการแพร่กระจาย เซลล์มะเร็งจะต้องออกจากเนื้องอกหลัก เดินทางไปยังส่วนอื่นของร่างกายและเริ่มเติบโตที่นั่น อย่างไรก็ตามสภาพแวดล้อมที่หนาแน่นของเนื้องอกทำให้ยากต่อการสร้างเซลล์มะเร็ง

เซลล์มีโครงสร้างขนาดใหญ่และแข็งที่เรียกว่านิวเคลียส ซึ่งเก็บข้อมูลทางพันธุกรรมของเซลล์ แต่ยังจำกัดความสามารถของเซลล์ในการผ่านช่องว่างแคบๆ รอบเนื้องอก เพื่อให้เซลล์มะเร็งผ่านช่องว่างเหล่านี้ได้ เซลล์จำเป็นต้องทำให้นิวเคลียสมีความยืดหยุ่นมากขึ้น

การถ่ายภาพหลังจากการทดลองการย้ายถิ่นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวสามารถเคลื่อนที่ผ่านรูขุมขนได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวน้อยกว่า โดยสร้างส่วนที่ยื่นออกมาเรียกว่า ‘ฟองอากาศ’ ที่ขอบของนิวเคลียส การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของเซลล์เมลาโนมาพบว่าเซลล์ที่ก้าวร้าวซึ่งก่อตัวเป็นฟองมีโปรตีน LAP1 ในระดับที่สูงขึ้น ซึ่งอยู่ภายในเยื่อหุ้มเซลล์รอบนิวเคลียส (เรียกว่าเปลือกหุ้มนิวเคลียส)

ดร. ซึ่งห้องปฏิบัติการของเขาสนใจที่จะทำความเข้าใจเกี่ยวกับพลวัตของโครงสร้างที่จับกับเยื่อหุ้มเซลล์ในเซลล์ เจเรมี คาร์ลตัน กล่าวว่า:

“เปลือกนิวเคลียสติดอยู่กับนิวเคลียสที่อยู่ด้านล่าง และการวิจัยของเราแสดงให้เห็นว่าโปรตีน LAP1 คลายพันธะนี้ ทำให้เปลือกนิวเคลียสเด้งออกมาและสร้างฟองอากาศที่ทำให้นิวเคลียสมีของเหลวมากขึ้น เป็นผลให้เซลล์มะเร็งสามารถติดอยู่ใน ช่องว่างที่ปกติจะหยุดพวกเขา “

เมื่อทีมปิดกั้นการผลิตโปรตีน LAP1 ในเซลล์ที่ก้าวร้าวและบังคับให้ผ่านรูพรุนในการทดลองในห้องปฏิบัติการ พวกเขาพบว่าเซลล์มีความสามารถน้อยกว่าในการสร้างฟองสบู่นิวเคลียร์และไม่สามารถผ่านช่องว่างเหล่านี้ได้

ทีมยังสังเกตรูปแบบการแสดงออกของ LAP1 เดียวกันในตัวอย่างมะเร็งผิวหนังจากผู้ป่วย ระดับของ LAP1 ในตัวอย่างเนื้อเยื่อที่นำมาจากตำแหน่งการแพร่กระจายในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังนั้นสูงกว่าระดับที่พบในเนื้องอกหลัก ผู้ป่วยที่มีระดับ LAP1 สูงในเซลล์รอบๆ เนื้องอกหลักจะมีมะเร็งลุกลามมากขึ้นและผลลัพธ์แย่ลง ซึ่งบ่งชี้ว่าโปรตีนนี้สามารถนำมาใช้เพื่อระบุกลุ่มประชากรย่อยของผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่อาจมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคลุกลาม

ศาสตราจารย์ซานซ์-โมเรโน ซึ่งกลุ่มวิจัยสนใจที่จะทำความเข้าใจว่าเซลล์มะเร็งสื่อสารกับสภาพแวดล้อมอย่างไรเพื่อสนับสนุนการเติบโตและการแพร่กระจาย กล่าวว่า

“มะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาเป็นมะเร็งผิวหนังชนิดที่ลุกลามและร้ายแรงที่สุด เมื่อรวมความเชี่ยวชาญในห้องปฏิบัติการของฉันเข้ากับความเชี่ยวชาญของดร.คาร์ลตัน เราได้รับความเข้าใจกลไกใหม่ว่า LAP1 มีส่วนช่วยในการลุกลามของมะเร็งผิวหนังได้อย่างไร และแสดงให้เห็นว่า LAP1 เป็นตัวควบคุมหลักของมะเร็งผิวหนัง” การรุกรานของเนื้องอกในห้องปฏิบัติการและแบบจำลองผู้ป่วย”

“เนื่องจาก LAP1 แสดงออกในระดับสูงเช่นนี้ในเซลล์ระยะแพร่กระจาย การรบกวนกลไกระดับโมเลกุลนี้อาจส่งผลกระทบอย่างใหญ่หลวงต่อการแพร่กระจายของมะเร็ง ปัจจุบันไม่มียาใดที่มุ่งเป้าไปที่ LAP1 โดยตรง ดังนั้นเมื่อเรามองไปยังอนาคต เราจึงต้องการที่จะ สำรวจวิธีการกำหนดเป้าหมายนี้ LAP1 และเปลือกหุ้มด้วยนิวเคลียร์ล้นเพื่อดูว่าสามารถขัดขวางกลไกการลุกลามของเนื้องอกได้หรือไม่”

ทีมต้องการตรวจสอบว่าการล้นของซองจดหมายนิวเคลียร์ที่ขับเคลื่อนด้วย LAP1 เกิดขึ้นในเซลล์อื่นที่สร้างและทำหน้าที่ในสภาพแวดล้อมของเนื้องอก เช่น เซลล์ภูมิคุ้มกัน เพื่อพิจารณาว่ากระบวนการนี้ในเซลล์อื่นช่วยให้มะเร็งลุกลามหรือไม่

D. ผู้อำนวยการบริหารฝ่ายวิจัยและนวัตกรรมของ Most cancers Analysis UK ซึ่งให้ทุนสนับสนุนการวิจัยบางส่วน เอียน โฟล์กส กล่าวว่า:

“การศึกษาเช่นนี้เป็นตัวอย่างที่สมบูรณ์แบบว่าเหตุใด Most cancers Analysis UK จึงหลงใหลในการให้ทุนสนับสนุนการวิจัยที่เพิ่มพูนความรู้ของเราเกี่ยวกับสิ่งที่มะเร็งทำกับชีววิทยาของร่างกาย นอกเหนือจากการวิจัยที่มุ่งเน้นไปที่สิ่งที่เกิดขึ้นในคลินิก

“ความเข้าใจใหม่นี้เกี่ยวกับวิธีที่นิวเคลียสของเซลล์มะเร็งผิวหนังกลายเป็นของเหลวมากขึ้นเพื่อเคลื่อนที่ไปทั่วร่างกาย มีประโยชน์สำหรับการปรับปรุงความรู้ของเราเกี่ยวกับวิธีการทำงานของมะเร็ง และเปิดช่องทางใหม่สำหรับการตรวจสอบวิธีการทำให้มะเร็งแพร่กระจายได้ยากขึ้น”

ดร. Yaiza Jung ผู้เขียนคนแรกของการศึกษา ดำเนินการศึกษาโดยเป็นส่วนหนึ่งของปริญญาเอกที่ได้รับทุนสนับสนุนจาก The Francis Crick Institute และ King’s School London